Obłączki

[tomakin]

Tak myślę, jak można go naprowadzić już na konkretne poszukiwania... może zacząć od tego, żeby spróbował znaleźć przyczynę, dla której objaw Terry'ego w ogóle się pojawia? Podrzucić mu to konkretnie badanie... cholera

Źle zrozumiałem, co tam wyszło, tam nie było całkowitego wyleczenia. Tam było przywrócenie reakcji na noradrenalinę, naczynka zaczęły się prawidłowo obkurczać po jej podaniu. To jest dużo słabsze, niż "całkowicie wyleczono brak obkurczu", no niestety, całkowicie wyleczono brak reakcji na jedną z substancji, która ten obkurcz ma powodować. A to cholernie duża różnica.

No dobra, spróbuj tak, nakarm go tym badaniem i tymi z poprzedniej strony, gdzie pomogła n-acetylocysteina, gdzie pomogły probiotyki, kwas alfa liponowy, melatonina.

Niech spróbuje znaleźć dokładny, precyzyjny mechanizm, który sprawia, że naczynia krwionośne nie zwężają się prawidłowo, biorąc pod uwagę, że obecność tych wymienionych wyżej substancji koryguje problem.

A jak już znajdzie, to niech spróbuje połączyć kropki i doda do tego obniżony poziom wapnia w kardiomiocytach, albo obniżony poziom wrażliwości na wapń (np słabsza praca receptorów), może uda mu się znaleźć coś, co wywołuje jednocześnie te dwie rzeczy, zmniejszoną zdolność do obkurczu naczynek, oraz zmniejszony poziom wapnia / zmniejszona wrażliwość na wapń w kardiomiocytach.

[yugon]

Matka ma biegunkę po cysteinie odmierzanej na wadzę.. na pewno nie przedobrzyłem bo nawet 0,44 g spowodowało taki efekt. Jakiś pomysł dlaczego?

[tomakin]

Moja właśnie rzyga jak kot, ale nie po suplementach, zupka jej zaszkodziła, albo jelitówka dopadła.

Czort wie, czemu niektórzy tak na cysteinę reagują. Jeśli są ogólne problemy, typu jakieś wysypki czy coś, można podejrzewać niski poziom molibdenu, niezbędnego do przetwarzania cysteiny w organizmie. Ale biegunka... może za dużo bakterii jelitowych, które metabolizują siarkę? Ja po cysteinie, gdy zjem za dużo i nie zdąży się wchłonąć, też mam lekkie problemy.

[subzero]

Czy inne przeciwutleniacze mogłyby przynieść podobny skutek, czy może jednak chodzi o jakieś konkretne działanie witaminy C?

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16148476/

W tym badaniu chodzi dokładnie o to pytanie.

Co zrobili w `16148476`: 9 pacjentów z zaawansowaną marskością alkoholową Child-Pugh C z wodobrzuszem vs 9 zdrowych kontroli. Mierzono odpowiedź przepływu w przedramieniu na dotętnicze podanie noradrenaliny, angiotensyny II i inhibitora syntazy NO - L-NMMA. U chorych reaktywność na noradrenalinę i angiotensynę była drastycznie obniżona. Potem do tętnicy ramiennej podano lokalnie witaminę C w dużej dawce - 24 mg/min.

Efekt: ko-podanie witaminy C całkowicie przywróciło siłę działania wazokonstryktorów do poziomu kontrolnego, ale nie miało efektu u zdrowych. Odpowiedź na L-NMMA była porównywalna między grupami i nie zmieniła się po witaminie C. Stężenia witaminy C w osoczu były niższe u chorych na marskość.

Autorzy sami interpretują to jako efekt klasy - "oxidative stress with consumption of antioxidants seems to play an important role" i "Antioxidant therapy may be a promising clinical approach". W MeSH pracy są wpisane zarówno `Antioxidants / therapeutic use` jak i `Ascorbic Acid / therapeutic use`.

Czyli oficjalnie: witamina C użyta jako modelowy antyoksydant.

### Dlaczego więc inne antyoksydanty TEORETYCZNIE mogłyby zadziałać?

W marskości masz przewlekły stres oksydacyjny - wzrost MDA, F2-izoprostanów, ROS, spadek GSH. Inne antyoksydanty też to obniżają w modelach:

* **N-acetylocysteina (NAC)** - podnosi wątrobowe poziomy GSH i aktywność antyoksydacyjną i w modelu CCl4 zapobiega marskości "by preventing oxidative stress"
* tauryna, tempol (mimetyk dysmutazy ponadtlenkowej), resweratrol - w szczurzych modelach marskości i nadciśnienia wrotnego poprawiają hemodynamikę.

Gdyby mechanizm był tylko "zmiatanie ROS", każdy silny zmiatacz powinien zadziałać.

### Dlaczego w praktyce witamina C jest jednak wyjątkowa dla naczyń?

To jest haczyk, który widać w kolejnych 15 latach badań naczyniowych:

**1. Witamina C to nie tylko antyoksydant, to recykler BH4.**
Tetrahydrobiopteryna (BH4) to kofaktor eNOS. Kiedy BH4 się utlenia do BH2, eNOS zamiast produkować NO, produkuje anion ponadtlenkowy - tzw. rozprzężenie.

> Long-term treatment with vitamin C increases vascular tetrahydrobiopterin levels and NOS activity. Vitamin C also stabilizes existing BH4 and increases endothelial BH4 synthesis, thus minimizing eNOS uncoupling

I kluczowe porównanie:
> In contrast, long-term treatment with vitamin E did not affect vascular NOS activity or metabolism of tetrahydrobiopterin

A nawet:
> a general reduction in vascular superoxide levels by oral vitamin C treatment had no effect on eNOS coupling

Czyli efekt witaminy C na BH4 jest niezależny od jej ogólnej zdolności zmiatania wolnych rodników.

**2. To pasuje do wyniku z L-NMMA w badaniu 16148476.**
Gdyby problemem był po prostu nadmiar NO z powodu marskości, odpowiedź na inhibitor NOS (L-NMMA) powinna być większa u chorych i zmniejszyć się po antyoksydancie. A nie była - "response to N-monomethyl-L-arginine was comparable between groups and not affected by vitamin C". To sugeruje, że problem leży niżej: oksydacyjne uszkodzenie samych receptorów dla noradrenaliny / angiotensyny II, kanałów wapniowych, aparatu kurczliwego mięśniówki. Witamina C jako mała, hydrofilna cząsteczka docierająca do przestrzeni śródmiąższowej i wewnątrzkomórkowej bardzo dobrze chroni te białka.

**3. Dawka.**
Tu nie była to tabletka 500 mg doustnie. To była ciągła infuzja dotętnicza 24 mg/min bezpośrednio do łożyska naczyniowego. Żeby uzyskać podobne stężenia systemowo, trzeba by gramów IV. Większość doustnych antyoksydantów nigdy nie osiągnie takiego lokalnego stężenia.

**Wniosek praktyczny:**

Autorzy mają rację mówiąc o klasie antyoksydantów, ale witamina C ma w naczyniach uprzywilejowaną farmakologię: recykling BH4, regeneracja witaminy E, ochrona receptorów adrenergicznych. Dlatego inne silne antyoksydanty *mogłyby* teoretycznie dać podobny efekt, ale dowody z ludzkich naczyń pokazują, że witamina E nie naśladuje tego efektu na BH4/NOS, a dla NAC / tempolu nie mamy badań